本期內(nèi)容信息來源于器審中心審評三部，本次總結內(nèi)容涵蓋了心血管、普通外科無源植入器械等無源醫(yī)療器械的產(chǎn)品性能研究、生物學評價及臨床試驗等方面高頻問題的解答。
1、對于可降解/吸收的植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品，能否提供研究機構公開發(fā)表的文獻作為產(chǎn)品降解性能的研究資料？
對于成熟材料，申請人可提交第三方公開發(fā)表文獻作為降解產(chǎn)物代謝研究的支持性資料，但由于產(chǎn)品降解周期研究中的性能指標、觀察時間點等要素與產(chǎn)品設計相關，因此申請人應對產(chǎn)品降解周期開展實驗研究。
2、在60℃條件下進行了終產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗，是否可以不限定產(chǎn)品的儲運條件？
加速穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品放置在外部應力狀態(tài)下，通過考察應力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關系，推斷產(chǎn)品在正常儲存條件下材料退化情況的試驗，因此儲運條件同貨架有效期具有直接相關性，需限定產(chǎn)品的儲運條件。
3、產(chǎn)品貨架有效期縮短，是否不需在許可事項變更申請中再提交技術文件？
雖然產(chǎn)品貨架有效期縮短后，產(chǎn)品在儲存周期內(nèi)質(zhì)量發(fā)生變化的風險降低，但注冊人在申請許可事項變更時，建議提供合理解釋和必要的支持性資料，例如完成實時穩(wěn)定性試驗后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品貨架有效期應縮短，建議提供該實時穩(wěn)定性試驗驗證資料。
4、無源產(chǎn)品MRI兼容性是否需在技術要求的性能指標部分進行規(guī)定？
MRI兼容性屬于產(chǎn)品設計開發(fā)中的評價性內(nèi)容，申請人申報注冊時應提供MRI兼容性評價報告，但不需在性能指標中進行規(guī)定，建議將MRI兼容性信息以技術要求附錄方式給予描述。
5、熱原同細菌內(nèi)毒素是否等同？
熱原泛指能引起機體發(fā)熱的物質(zhì)，熱原包含了材料致熱及細菌內(nèi)毒素致熱兩方面信息，屬于生物學評價項目。細菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌死亡、自溶后，釋放出的細胞壁中脂多糖成分，通常來源于生產(chǎn)中引入的生物污染，不屬于生物學評價項目。一般來說，細菌內(nèi)毒素是熱原,但熱原不全是細菌內(nèi)毒素。
6、整形用注射透明質(zhì)酸鈉凝膠是否要求體外降解試驗，具體要求是怎樣的？
參考YY /T 0962-2014《整形手術用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠》，對于整形用注射透明質(zhì)酸鈉凝膠，建議在產(chǎn)品技術要求中制訂體外降解試驗要求，以對透明質(zhì)酸鈉凝膠的降解性能起到質(zhì)量控制的作用。建議設置數(shù)個觀察時間點，觀測至透明質(zhì)酸鈉凝膠完全降解，對于不同時間點的降解程度需制訂上下限要求。體外試驗可通過調(diào)節(jié)降解酶的濃度等試驗條件實現(xiàn)加速降解。
7、對于外周血管內(nèi)支架產(chǎn)品，開展臨床試驗時，主要終點方面有何建議？
對于外周血管內(nèi)支架產(chǎn)品，目前臨床試驗采用的主要研究終點一般建議為12個月的靶血管通暢率。
8、國外實驗室出具的生物相容性試驗報告在中國注冊時是否認可？
國外實驗室出具的生物學試驗報告，應附有國外實驗室表明其符合GLP實驗室要求的質(zhì)量保證文件。若滿足相關技術要求（如GB/T 16886/ISO 10993系列標準），則可以作為支持醫(yī)療器械生物學評價的生物學試驗資料提交。
9、醫(yī)療器械臨床試驗中的樣本量如何確定？
試驗樣本量以試驗的主要評價指標來確定。需在臨床試驗方案中說明確定樣本量的相關要素和樣本量的具體計算方法。
確定樣本量的相關要素包括臨床試驗的設計類型和比較類型、主要評價指標的類型和定義、主要評價指標有臨床實際意義的界值δ（如適用）、主要評價指標的相關參數(shù)（如預期有效率、均值、標準差等）、Ⅰ類錯誤率α和Ⅱ類錯誤率β以及預期的受試者脫落比例等。
主要評價指標的相關參數(shù)依據(jù)已公開發(fā)表的資料或探索性試驗的結果來估算，需要在臨床試驗方案中明確這些估計值的來源依據(jù)。如主動脈覆膜支架的非劣效試驗設計，一般建議α取雙側0.05，β不大于0.20。
具體可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》。對于相關指導原則中對于樣本量有明確規(guī)定的醫(yī)療器械，還需考慮按照指導原則中的相應要求。
10、一個產(chǎn)品是否允許有兩個原材料供應商？
申報資料中需要對產(chǎn)品原材料供應商予以明確，如果同一種原材料有兩家原材料供應商，申請人需對兩家供應商所提供的原材料分別進行采購控制（涉及的申報資料包括原材料供應商與產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量協(xié)議、原材料質(zhì)量控制標準、原材料檢測報告、原材料供應商資質(zhì)證明等），對不同來源原材料制成的產(chǎn)品分別進行性能驗證/確認和風險評估（包括生物相容性評價），以確保兩種來源原材料制成的產(chǎn)品性能一致，且均符合安全有效性要求。必要時，產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)還需要對原材料供應商進行現(xiàn)場審核。
11、生物學試驗浸提介質(zhì)種類有何注意事項？
參照GB/T 16886系列標準的規(guī)定，開展生物學試驗時，所選擇浸提介質(zhì)應與最終產(chǎn)品的特性和使用以及試驗目的相適應，考慮器械材料的材料化學特性、可溶出物質(zhì)或殘留物。對于細胞毒性試驗，由于含血清培養(yǎng)基是支持試驗體系中細胞生長的必需介質(zhì)，且具有浸提極性和非極性兩種物質(zhì)的能力，應當考慮作為細胞毒性試驗首選浸提介質(zhì)，此種情況下可僅選用含血清培養(yǎng)基一種浸提介質(zhì)。對于致敏試驗、刺激或皮內(nèi)反應試驗、急性全身毒性試驗等項目，需考慮選擇極性、非極性兩種浸提介質(zhì)；對于遺傳毒性試驗，根據(jù)GB/T 16886.3標準規(guī)定，適當時，應使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合于醫(yī)療器械性質(zhì)和使用的液體，兩種溶劑均應與試驗系統(tǒng)相容。
12、生物學評價亞慢性毒性試驗報告常見需注意問題有哪些？
對于試驗中出現(xiàn)統(tǒng)計學差異的評價指標，試驗報告需明確相關差異是否有生物學意義并提供理由、分析判斷相關差異與受試產(chǎn)品的關系，而非僅簡單列出具有統(tǒng)計學差異的項目。另外，對于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。
13、軟性接觸鏡產(chǎn)品如采用以改善光學成像為目的的非球面光學設計需要提交哪些資料？
在正常注冊申報資料基礎上，重點針對非球面光學設計建議提交如下研究資料：1.非球面的光學設計及工作原理。2.實現(xiàn)非球面設計生產(chǎn)技術的完整描述。3. 證明鏡片非球面設計的相應技術驗證資料。4.如果企業(yè)在擬說明書中進一步宣傳產(chǎn)品的非球面設計可以改善光學成像效果，需在產(chǎn)品技術要求中制定相應的項目要求、試驗方法并出具檢測報告。
14、是否可以采用與終產(chǎn)品相同的原材料進行生物相容性試驗？
生物學評價應考慮產(chǎn)品制造所用材料、預期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質(zhì)、降解產(chǎn)物、最終產(chǎn)品的物理特性、各個組件及他們在最終產(chǎn)品中的相互作用、包裝材料和保存介質(zhì)對生物相容性的影響等因素，因此產(chǎn)品的生物相容性試驗原則上應采用終產(chǎn)品進行，或采用取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品。如采用終產(chǎn)品進行試驗不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過程制得的試樣進行試驗，但需對試樣的代表性進行充分的分析論證。
另外，當一個器械上有不同的組成材料時，在選擇試驗樣品時應考慮不同成分間可能存在的化學反應，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫(yī)療器械不同組件與人體接觸性質(zhì)和接觸時間不同，應考慮分別進行生物學試驗。
15、對于血管內(nèi)支架產(chǎn)品，疲勞試驗要求是否可不作為技術要求中規(guī)定項目？
由于疲勞試驗是可客觀判定的成品的功能性、安全性指標，因此應在血管內(nèi)支架產(chǎn)品的技術要求中制定疲勞試驗要求。
16、對于某一醫(yī)療器械產(chǎn)品，其適用范圍的文字描述同《免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》中不同，是否允許？當該產(chǎn)品具有均屬于《免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》的多種適用范圍，在產(chǎn)品注冊時應如何提供臨床評價資料。
1).可在保證與《目錄》所述適用范圍實質(zhì)等同的前提下，對申報產(chǎn)品適用范圍的文字表述做略微調(diào)整。
2). 對于具有多種的適用范圍的產(chǎn)品，申請人應對申報產(chǎn)品的適用范圍與《目錄》內(nèi)容及《目錄》中已獲準境內(nèi)注冊且具有相應適用范圍的產(chǎn)品進行比對，并提供支持性資料證明差異不對產(chǎn)品的安全性、有效性產(chǎn)生不利影響。
17、《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》中的產(chǎn)品是否可以用境外臨床試驗資料進行申報？臨床試驗是否還需在中國境內(nèi)進行審批？
根據(jù)2018年1月發(fā)布的《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》，列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》（下稱《目錄》）的醫(yī)療器械，亦可按照上述指導原則要求用境外臨床試驗數(shù)據(jù)進行申報。對于產(chǎn)品境外臨床試驗資料不符合相應要求，仍需在中國境內(nèi)進行臨床試驗的《目錄》中產(chǎn)品，臨床試驗仍需審批后方能開展。
18、軟性角膜接觸鏡產(chǎn)品如采用以改善光學成像為目的的非球面光學設計需要提交哪些資料？
建議提交如下資料：1.非球面的光學設計及工作原理；2.實現(xiàn)非球面設計生產(chǎn)技術的完整描述；3.經(jīng)過驗證的該非球面設計的檢測方法及相應的檢測結果；4.如果企業(yè)在說明書中進一步宣傳產(chǎn)品的非球面設計可以改善光學成像效果，需在產(chǎn)品技術要求中制定相應的項目要求并出具檢測報告。
19、對于動物及同種異體等生物組織材料經(jīng)脫細胞工藝制備的醫(yī)療器械產(chǎn)品，在產(chǎn)品技術要求中可以制定哪些與免疫原性質(zhì)量控制相關的項目要求？
建議申請人從產(chǎn)品材料來源、免疫原性控制工藝、產(chǎn)品性能等方面分析終產(chǎn)品中可能含有的引起人體免疫反應的物質(zhì)，如DNA、RNA、α-Gal抗原、磷脂質(zhì)、雜蛋白、多糖等。適當時，選取有代表性的物質(zhì)進行定性定量檢測，其殘留量控制可作為產(chǎn)品免疫原性質(zhì)量控制要求之一。
20、對于滅菌確認報告，申請人是否可采用其他同類產(chǎn)品的滅菌確認資料支持申報？
如與同類產(chǎn)品的材料、結構組成、初包裝、生物負載等方面的滅菌相關風險可覆蓋申報產(chǎn)品，申請人可利用同類產(chǎn)品的滅菌確認報告作為支持資料，但應特別注意差異對滅菌風險覆蓋性的影響。申報時應同時提交可采用同類產(chǎn)品滅菌確認報告的論證性資料及其滅菌確認報告。
21、如申請人名稱發(fā)生了改變，第三方機構出具的報告中申請人名稱為變更前名稱，是否仍可使用該報告？
申請人需提供文件詳細說明該變化過程，同時提供證明性資料。如僅為名稱的文字性變更，仍可使用第三方報告；如申請人實質(zhì)發(fā)生了改變，應提供文件證明現(xiàn)申請人可合法使用該報告，同時評估是否對報告的結果產(chǎn)生實質(zhì)性影響。
22、軟性角膜接觸鏡產(chǎn)品中萃取限值制定是否可以提交同類或相似產(chǎn)品的萃取研究報告作為依據(jù)？
申請人應按照GB11417.3中4.4.3.1萃取試驗中的要求制定萃取限值并提供依據(jù)，并推薦參考我中心網(wǎng)站2016年公布的《關于接觸鏡類產(chǎn)品審評中有關問題的通知》及全國醫(yī)用光學和儀器標準化分技術委員會發(fā)布的光秘函字【2017】3號文件《關于GB11417《眼科光學接觸鏡》系列國家標準中“新材料”表述及其適用試驗的解釋》的相關要求。建議提交申報產(chǎn)品的萃取研究報告；如欲提交同類或類似產(chǎn)品萃取研究報告作為依據(jù)的，建議二者配方相近，例如僅染料含量存在差異的情形等；不建議對比產(chǎn)品的配方與申報產(chǎn)品存在較大差距。同時建議論證選用產(chǎn)品的代表性與申報產(chǎn)品的異同點等，可從原材料配方、產(chǎn)品的干重、產(chǎn)品的配戴周期等方面進行論述，分析其差異是否影響萃取研究的結果。最后還應注意合理制定萃取率的上限值。
23、眼科粘彈劑產(chǎn)品是否必須采用終端滅菌方式，是否可以接受非終端滅菌的無菌加工？
此類產(chǎn)品建議優(yōu)先采用終端滅菌方式。如產(chǎn)品確實無法采用終端滅菌時，可以考慮采用過濾除菌等無菌加工相關過程控制方式，但應提供文件證明此類產(chǎn)品選擇無菌加工的合理性，同時申請人需對用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系和滅菌方法進行描述并提供相應驗證資料。
24、外周藥物涂層球囊導管臨床試驗的主要研究終點應如何選擇？
目前，建議外周藥物涂層球囊導管的臨床試驗主要研究終點包括主要有效性終點和主要安全性終點。主要有效性終點建議選擇復合終點，包括術后12個月臨床驅動的靶病變血運重建率和多普勒超聲診斷的再狹窄率。主要安全性終點亦建議選擇復合終點，包括30天全因死亡以及術后12個月病變肢體的截肢發(fā)生率和臨床驅動的靶血管重建率（TVR）。
25、軟性接觸鏡在變更產(chǎn)品中心厚度時是否應考慮透氧性能的影響？
產(chǎn)品透氧性能的考察指標主要包括透氧系數(shù)和透氧量，其中透氧系數(shù)與鏡片材料配方相關，與鏡片厚度無關，但透氧量與鏡片厚度直接相關，變更產(chǎn)品中心厚度時，應考慮進行鏡片厚度變化對鏡片透氧量影響的風險分析，必要時提供相應驗證資料。應關注透氧量標稱值是否修改，如確實需要修改需提交相應的檢測報告作為支持性資料，并提供透氧量指標的制訂依據(jù)。
26、關于YY/T0308-2015《醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠》中剪切黏度、分子量分布系數(shù)的要求，注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品應如何參考？
申請人需對上述項目的適用性進行驗證或論述分析，對于交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠不適用或可能無法在終產(chǎn)品中測定時，申請人需在產(chǎn)品研究資料中提供未經(jīng)交聯(lián)處理的中間品相關性能的質(zhì)控資料。
27、對于產(chǎn)品生產(chǎn)過程中涉及的加工助劑的控制，是否需要在技術要求中制定相應要求？
若器械生產(chǎn)過程中加入了預期對人體安全性可能造成一定影響的加工助劑且未能驗證在生產(chǎn)過程中完全去除時，或者當加工助劑對人體可能產(chǎn)生重大危害需嚴格控制時 ，考慮到與終產(chǎn)品的安全性及質(zhì)量控制密切相關，應在產(chǎn)品技術要求中制定有關加工助劑的殘留限量等控制項目，同時應對產(chǎn)品生產(chǎn)過程涉及的所有加工助劑控制提交相應研究資料。
28、軟性接觸鏡產(chǎn)品如何延長產(chǎn)品的貨架有效期？
因現(xiàn)有注冊證及其附件已經(jīng)載明了軟性接觸鏡產(chǎn)品的貨架有效期，應按照許可事項變更程序進行變更。建議參照GB/T 11417.8-2012《眼科光學 接觸鏡第8部分：有效期的確定》開展貨架有效期研究。申報時需提供完整的實時老化研究報告。
29、與循環(huán)血液接觸的醫(yī)療器械，是否將熱原和細菌內(nèi)毒素均列入產(chǎn)品技術要求？
與循環(huán)血液接觸的醫(yī)療器械，依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》中要求，細菌內(nèi)毒素需在技術要求中制定。熱原項目可在生物相容性研究資料中提供。產(chǎn)品注冊時，細菌內(nèi)毒素和熱原均需進行研究。
30、如何開展藥物洗脫支架的細胞毒性評價？
支架部分和輸送系統(tǒng)應分別開展細胞毒性評價。如含藥支架部分細胞毒性較高，應進行原因分析，并進行綜合評價。例如，細胞毒性考慮由藥物引起時，應分別開展裸支架及含藥支架的細胞毒性試驗，并對含藥支架細胞毒性進行風險分析，綜合評價所含藥物的影響。
31、PVP涂層所致還原物質(zhì)超標，是否需要在技術要求中制定還原物質(zhì)的要求？
涂覆PVP涂層產(chǎn)品，涂層材料導致還原物質(zhì)測試結果異常時，建議對不涂覆涂層的產(chǎn)品進行測試，確認其化學性能試驗結果是否受到涂層的干擾，同時結合涂層材料的臨床應用史及生物相容性數(shù)據(jù)，綜合評價,不需在產(chǎn)品技術要求中制定還原物質(zhì)要求。
32、軟性角膜接觸鏡產(chǎn)品，選擇或變更初包裝材料時應考慮的因素有哪些？
軟性角膜接觸鏡產(chǎn)品初包裝材料中的游離物質(zhì)有被溶液萃取的風險，可能影響接觸鏡的性能和安全性，因此在選擇或變更初包裝材料時應注意：1、對初包裝材料的性能進行驗證，包括理化性能，推薦進行生物學評價；2、滅菌適用性及滅菌驗證；3、按照《GB/T 11417.8-2012 眼科光學 接觸鏡 第8部分：有效期的確定》進行穩(wěn)定性試驗，建議包含鏡片性能、包裝完整性，無菌性能等，推薦進行保存液性能研究；4、運輸穩(wěn)定性驗證；5、如含有兩個及以上包裝，應分別對終產(chǎn)品進行全性能檢測及生物學評價；6、如采用從未在同類產(chǎn)品中應用的初包裝材料，在穩(wěn)定性實驗中，推薦考慮對可能含有瀝濾物的溶液進行充分的評價和驗證，包括但不限于生物學評價。
33、接觸鏡護理產(chǎn)品如宣稱適用于硅水凝膠鏡片，需提交的資料及注意事項有哪些？
根據(jù)《YY0719.5-2009眼科光學 接觸鏡護理產(chǎn)品 第5部分 接觸鏡與接觸鏡護理產(chǎn)品物理相容性的測定》，應單獨進行護理產(chǎn)品與硅水凝膠鏡片的相容性試驗。申請人應選擇已上市的有代表性的硅水凝膠鏡片進行研究并提交驗證資料。產(chǎn)品技術要求中應明確檢測使用了硅水凝膠鏡片，并提交由檢測中心出具的檢測報告作為支持性資料。如不符合該要求，適用范圍中應明示不適用于硅水凝膠鏡片。
34、對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品，若預灌封注射器為外購有注冊證書的產(chǎn)品，是否需要在產(chǎn)品技術要求中制訂相關性能要求？
鑒于預灌封注射器不僅作為器械的內(nèi)包裝容器，同時還具有注射的功能，因此無論其是否取得藥品包裝材料或醫(yī)療器械注冊證書，均需從終產(chǎn)品的角度考慮在產(chǎn)品技術要求中制訂與之相關的性能指標和檢驗方法，如推擠力、注射器外觀（可合并到產(chǎn)品外觀中）、刻度、魯爾接頭（對于非魯爾接頭，需要求注射器與注射針的配合無泄漏）、有效容量(或裝量)、器身密合性（活塞處無凝膠泄漏或用水進行測試）、活塞與外套的配合（保持垂直時芯桿不因重力而移動）等，具體性能指標及試驗方法可參考GB 15810或相關國家/行業(yè)標準。
35、如軟性親水接觸鏡為離子型或非離子型，應提交哪些資料？
如制造商宣稱軟性親水接觸鏡為離子/非離子型，應依據(jù)GB/T 11417.1-2012中給出的離子型、非離子型的定義進行判定。首先需明確產(chǎn)品配方中各單體的性質(zhì)，如離子型、非離子型等，其次計算離子型單體的含量（用摩爾分數(shù)表示），最后依據(jù)GB/T 11417.1-2012的相關要求做出結論，并在產(chǎn)品技術要求附錄中明確軟性親水接觸鏡為離子型或非離子型。
36、如何評價循環(huán)血液接觸器械的微粒？
可以采用YY/T 1556-2017中微粒污染指數(shù)法，也可以采用中國藥典中不溶性微粒檢查法。采用不溶性微粒檢查法時，建議增加不能出現(xiàn)的微粒粒徑上限要求，且應證明微粒粒徑上限要求的合理性。在產(chǎn)品技術要求中需對微粒進行要求。
